製藥公司藉由執(zhí)行嚴(yán)格的測(cè)試來衡量所生產(chǎn)藥物的關(guān)鍵性品質(zhì)屬性。當(dāng)特定批次的產(chǎn)品出現(xiàn)問題時(shí)，製造團(tuán)隊(duì)必須盡快找出根本原因，以避免造成交貨延遲和關(guān)鍵藥物的短缺。

由於各式各樣的原始資料、生產(chǎn)機(jī)臺(tái)、以及藥品製程當(dāng)中的多項(xiàng)處理步驟，要執(zhí)行準(zhǔn)確且及時(shí)的根本原因分析（root case analysis）具有高度的挑戰(zhàn)性。在從前，團(tuán)隊(duì)會(huì)將原始材料的標(biāo)籤和從機(jī)器印出的紙本資料手動(dòng)輸入到工作表進(jìn)行分析，不過這種方法需要花費(fèi)很多的時(shí)間，而且容易出錯(cuò)。除此之外，當(dāng)時(shí)還沒有可以一口氣分析如此龐大資料集的工具及方法。

在Cipla，我們的團(tuán)隊(duì)使用一個(gè)網(wǎng)路應(yīng)用程式（app）來進(jìn)行先進(jìn)的製程解析。這個(gè)使用MATLAB建立的app可以自動(dòng)收集資料、使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型來分析資料、並且將結(jié)果視覺化呈現(xiàn)出來（圖1）。

圖1 : Cipla透過在MATLAB建立的app執(zhí)行藥物製造分析

以前需要耗費(fèi)幾個(gè)星期來找出根本原因，有了這個(gè)app之後，只需要幾天就可以完成。而且我們可以預(yù)測(cè)特定批次的潛在問題並立即採(cǎi)取修正措施，而不是等待長(zhǎng)達(dá)14天，收到成品品質(zhì)控制測(cè)試結(jié)果後才進(jìn)行處理。

資料的收集和前處理

藥物製造團(tuán)隊(duì)需要分析的資料高度異質(zhì)（heterogeneous），資料來源也不全相同，不過這些資料大致上可以區(qū)分為兩大類別：關(guān)鍵材料屬性（critical material attributes；CMAs）和關(guān)鍵流程參數(shù)（critical process parameters；CPPs）。

CMAs包含製程中使用的原始材料特性，像是材料的密度和實(shí)際的尺寸失真，以及材料的供應(yīng)商、年份和保存期限。通常一項(xiàng)產(chǎn)品會(huì)由大約20種原始材料組成，每一種材料包含至少十幾個(gè)CMAs。CPPs則包括在製造過程之中多個(gè)單元操作捕捉到的時(shí)間序列量測(cè)值。

舉例來說，要完成一個(gè)單一單元操作如流動(dòng)床造粒（fluidized bed granulation），可能會(huì)花上2至3個(gè)小時(shí)，或者更久。在這段期間，每分鐘記錄一次溫度、濕度、和空氣在機(jī)器流動(dòng)的速度和濾波器的壓差等流程參數(shù)。其他單元操作，像是冷凍乾燥（lyophilization or freeze-drying）通常需要48小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間來完成。

我們向MathWorks Consulting尋求協(xié)助，開發(fā)一個(gè)應(yīng)用程式來收集並建構(gòu)這些資料。使用Database Toolbox（資料庫(kù)連結(jié)工具箱）從Microsoft Azure資料倉(cāng)儲(chǔ)（data warehouse）和其他的資料庫(kù)檢索CMAs和批次資料。透過Industrial Communication Toolbox （工業(yè)通訊工具箱），可以直接從設(shè)備中的OPC伺服器存取額外的CPP資料。Database Explorer app對(duì)於Cipla資料庫(kù)的連接和視覺化的資料探索特別有幫助。

我們存取的CMA資料相對(duì)乾淨(jìng)，因此需要的前處理並不多。針對(duì)CPP資料，特別是壓差的量測(cè)值的雜訊就比較多。我們使用Signal Processing Toolbox（訊號(hào)處理工具箱）中的濾波器來降低雜訊，並且發(fā)掘資料之中的趨勢(shì)。

建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型

當(dāng)有了結(jié)構(gòu)完善的CMA和CPP資料代表物，下一個(gè)任務(wù)是要建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型。這些模型讓我們可以決定哪一些材料特性和流程參數(shù)會(huì)對(duì)特定的屬性產(chǎn)生最大的影響。

以數(shù)學(xué)的角度來說，可設(shè)一組函式y(tǒng)=f（x1,x2,…,xn），其中y為關(guān)鍵品質(zhì)屬性，每一個(gè)x則代表一個(gè)CMA或CPP變量。我們需要一個(gè)模型來協(xié)助判斷每一個(gè)x各對(duì)y產(chǎn)生多大的影響。

我們實(shí)現(xiàn)了一個(gè)演算法，它接連運(yùn)用了三種機(jī)器學(xué)習(xí)技巧：主成分分析（principal component analysis；PCA）、偏最小平方（partial least squares；PLS）、以及隨機(jī)森林（random forest）。X-space（PCA圖表）可看出不同批次的原材料屬性確實(shí)存在差異且/或處理方式有所不同（圖2）。

圖2 : PCA（左）和PLS（右）結(jié)果。綠色圓點(diǎn)為具有效力的批次；紅色方點(diǎn)為脫靶批次。（source：Cipla）

此外，即使使用多種方式對(duì)具有效力（on-target）和脫靶（off-target）的批次進(jìn)行處理，都還是生產(chǎn)出脫靶的產(chǎn)品。我們使用x-y space（PLS圖表）來確認(rèn)此情況。在這張x-y space圖表，所有的脫靶群體聚集在一起形成了一個(gè)大型的脫靶區(qū)域。我們對(duì)最高的PLS採(cǎi)用隨機(jī)森林來了解模型將各批次分類為具效力和脫靶的準(zhǔn)確程度。使用變量和隱性變量（latent variables）的權(quán)重（weightage）有助於更進(jìn)一步地了解該批次為具有效力或脫靶的原因。

我們選擇機(jī)器學(xué)習(xí)而不是深度學(xué)習(xí)，因此可以達(dá)成分析之中的一項(xiàng)關(guān)鍵要求：可解釋性。我們必須完全了解所有被辨識(shí)出來的製造問題，才能夠?qū)λ鼈冞M(jìn)行全面性的處理，並且避免未來再次發(fā)生這類問題。傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)能夠支援這種程度的理解力，而深度學(xué)習(xí)通常無法做到。

Web App的打包與部署

我們另外一項(xiàng)重要目標(biāo)是要達(dá)成解析民主化（democratization of analytics）：我們希望開發(fā)的解決方案能夠讓Cipla的諸多使用者都有辦法使用，而不是只侷限於一小群專家。

為了達(dá)到這項(xiàng)目標(biāo)，我們透過App Designer建立一個(gè)簡(jiǎn)單的介面，並將機(jī)器學(xué)習(xí)演算法打包進(jìn)入此介面，並且透過Web App Server（MATLAB網(wǎng)路應(yīng)用程式伺服器）來將打包後的演算法部署為網(wǎng)路應(yīng)用程式（web app）。

使用者在操作這個(gè)app時(shí)，一開始會(huì)先選擇他們想要分析的產(chǎn)品。這個(gè)App接著檢索該特定產(chǎn)品的CMA資料，並且建立PCA、PLS、和隨機(jī)森林模型。App從模型展示結(jié)果，包含每一個(gè)變量對(duì)於關(guān)鍵品質(zhì)屬性所相關(guān)的作用，並強(qiáng)調(diào)重要的因素（圖3）。

圖3 : 從CMA資料模型取得的結(jié)果，包含每一個(gè)變量關(guān)聯(lián)的作用。

在查看結(jié)果之後，使用者可以決定要不要建立一個(gè)包含這些重要因素的縮小版模型來改善模型的準(zhǔn)確性。舉例來說，如果初始的迭代包含500個(gè)變量，但是其中一個(gè)含有300個(gè)變量的子集，看起來對(duì)結(jié)果只有些微影響，接下來，使用者便可以省略該子集來簡(jiǎn)化模型，並且重新執(zhí)行分析。

即時(shí)版本App的試行

我們團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在開發(fā)這個(gè)應(yīng)用程式的即時(shí)版本，而且打算在今年開始試行。這個(gè)版本即時(shí)地捕捉了來自單元操作的OPC伺服器資料，將資料加入機(jī)器學(xué)習(xí)模型，再判斷這樣的流程是否運(yùn)作於建立的控制參數(shù)內(nèi)。

為什麼選擇MATLAB?

在決定使用MATLAB來進(jìn)行製造分析之前，我們考慮過幾種替代方案，其中一個(gè)評(píng)估的選項(xiàng)是商業(yè)套裝軟體。這個(gè)軟體非常昂貴，有一部分原因是它是針對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)量身訂製，而我們無法完整對(duì)它依照需求客製。

另一個(gè)選項(xiàng)是使用Python或其他類似語言的開源函式庫(kù)開發(fā)自己的解決方案。不過這個(gè)選項(xiàng)並不可行，因?yàn)槲覀儽仨毚_保使用來建立app的演算法通過徹底的檢驗(yàn)和測(cè)試。我們也需要技術(shù)支援來協(xié)助存取來自各種組合的資料庫(kù)資料。有了MATLAB和MathWorks顧問服務(wù)（Consulting Services）的支援，我們可以建立一個(gè)完全客製化、低成本的應(yīng)用程式，並且分享至公司內(nèi)部各個(gè)需要的地方。

（本文由鈦思科技提供；作者Ram Kumar、Akshay Hatewar、Vaidehi Soman於Cipla製造科技集團(tuán)）